Dave Mustaine urodził się 13 września 1962 roku w Costa Mesa. Jego ojciec nie umiał wytrzymać w domu i się po prostu wyprowadził. Dave także długo nie pomieszkał w Costa Mesa, gdyż jego matka często zmieniała miejsce zamieszkania. Mieszkał m.in. w Nowym Yorku, San Francisco, Ohio i Hawajach.

Pierwszą gitarę dostał gdy miał 12 lat. Jego idolami były takie zespoły jak Led Zeppelin, Kiss, Ufo i AC/DC. Wrażenie na nim robili także The Beatles.

Pierwszym zespołem Dave'a była Metallica. Jednak życie z nim dla członków Metalliki nie było łatwe. Coraz trudniej było z nim wytrzymać. Od samego początku były z nim problemy. Dużo pił, awanturował się, nie przychodził na próby. W związku z pogarszającą się sytuacją klubu, Metallica postanowiła pozbyć się Mustaine'a. Jednak nie mogła tego zrobić, bo zostałaby na lodzie, bez gitarzysty. 29 listopada 1982r. poznali na koncercie Kirka Hammeta, którego gra przypadła im do gustu. Był to koniec gry Mustaine'a w Metallice. 10 kwietnia 1983r. został oficjalnie wyrzucony z Metalliki. Dave założył zespół Megadeth.